中国药科大学Cancer Research首次报道利用抗体特异性靶向递送一氧化氮的药物研发新理念

近日，肿瘤领域权威杂志Cancer Research（影响因子 9.130）在线发表了我校生命科学与技术学院张娟副教授和药物科学研究院黄张建研究员合作报道的最新研究成果——Anti-CD24 antibody-nitric oxide conjugate (ANC) selectively and potently suppresses hepatic carcinoma。微生物与生化药学专业博士生孙福谋同学为本文的第一作者，张娟副教授和黄张建研究员为本文共同通讯作者。

传统的抗体-药物偶联物（antibodydrug conjugate, ADC）由拥有强细胞毒性的化学药物通过连接物与单抗偶联而成，兼具小分子药物强大的杀伤力和单抗高度的靶向性的优点。受ADC设计的启发，张娟团队和黄张建团队成功通过单抗实现了气体信使分子一氧化氮（NO）的靶向递送，并首次提出了抗体-一氧化氮偶联物（antibody nitric oxide conjugate , ANC）的概念，为抗肿瘤药物研发提供一种崭新的设计思路。

NO在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景，如何将其准确地递送至癌症病灶成为限制其成药性的瓶颈所在。ADC药物近年来在实体瘤和血液瘤的治疗领域均取得了突破性的进展。然而，传统ADC的研究均集中于利用抗体将微管蛋白抑制剂这类高毒性小分子的递送，同时也不免带来高毒副作用。张娟团队和黄张建团队拓宽了ADC药物的概念，将团队自主研发的抗CD24单抗与NO供体巧妙地结合起来，利用在肿瘤病灶的氧化还原环境下才发生断裂的二硫键与抗体连接获得抗体一氧化氮偶联物 (ANC)。该ANC与肝癌细胞表面高表达的特异性受体分子CD24靶向结合，由CD24分子介导的内吞作用进入肝癌细胞，二硫键断裂随后发生1,6-消除反应释放出高浓度的NO分子，从而实现对肿瘤细胞的选择性杀伤。

该ANC小试生产工艺可控，具有选择性肿瘤靶向、作用机制明确、体内循环稳定、药效效果显著和毒副作用极低的优点，亦可用于其他CD24高表达的肿瘤如结直肠癌、头颈癌、卵巢癌等。

此项研究成果扩展了ADC的设计理念，并首次提出了ANC的概念，解决NO靶向性给药的难题。该ANC的设计理念可以推广至更多具有治疗潜力的气体小分子药物的研发中。目前该ANC已申请中国专利和国际专利，具有良好的应用和转化前景。此项成果作为近期研究热点也被科学评论杂志Hepatic Cell News评论报道 (Volume 3.11 | Mar 29)。

该研究获得国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中国药科大学“双一流”建设项目的支持。